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        【學術成果】和瑞基因WES檢測助力肺內亞實性結節突變圖譜研究

        發布時間 :2020/01/16 來源 :和瑞基因

        近日, 北京大學人民醫院胸外科王俊院士團隊、北京大學白凡教授與和瑞基因的合作成果——Genomic characterisation of pulmonary subsolid nodules: mutational landscape and radiological features,在歐洲頗受推崇的同行評議的呼吸系統期刊European Respiratory Journal ( ERJ ) 發表(2019,IF= 12.242)。

        研究背景

        近年來,隨著國內外胸部計算機斷層掃描(CT)、尤其是低劑量薄層CT篩查項目的普及和廣泛開展,無癥狀的肺內亞實性結節(SSN)病例的檢出率不斷攀升,引起臨床上的廣泛重視。肺內亞實性結節也稱為肺磨玻璃結節,指在高分辨率薄層CT影像上肺支氣管及血管結構未被遮擋,但局灶或多灶CT密度增加,呈類似“磨玻璃”狀的結節。影像學表型為肺內亞實性結節的腫瘤是一類較獨特的肺腺癌病灶,病理上通常包括早期肺腺癌和癌前病變,并可根據影像學特征分為純磨玻璃結節(pGGN)和部分實性結節(PSN)兩類;此外,pGGNs 和PSNs的不同診療路線給管理帶來了很多挑戰,其基因組特征和臨床決策指標的分子基礎迄今鮮有研究,急需預測或者預后相關的生物標志物輔助影像學用于SSNs的診斷和治療。

        研究方法

        對入組的120例初治中國患者的154個肺內亞實性結節(SSNs)樣本進行全外顯子測序,并收集相關的臨床參數和影像學特征,比較分析晚期肺腺癌和SSNs之間的基因組譜圖差異;探索多病灶SSNs的瘤內異質性和克隆之間的關系;最后,對SSNs的影像學參數和分子特征進行影像基因組關聯分析(見圖1)。

        圖1 研究設計和樣本信息

        研究結果

        發現一

        對154個肺內亞實性結節病灶進行外顯子測序,分析了SSN中的體細胞點突變、小片段的插入和缺失變異,并鑒定出群體中高頻驅動事件,繪制出SSN的體細胞突變圖譜(圖2)。研究發現SSN的體細胞突變率中位值僅為1.12 mutations/Mb,符合其處于早期肺腺癌及其癌前病變的病理特征;EGFR、RBM10、TP53、STK11、BIRC6和KRAS基因突變在SSN腫瘤發生進展中發揮重要的作用,且解析出的突變印跡暗示其發病與吸煙和DNA錯配修復功能缺失相關。

        圖2 突變圖譜和臨床特征

        發現二

        為揭示SSNs與晚期肺腺癌在基因組水平上的差異,研究比較分析了10個致癌信號通路中的驅動基因突變頻率。通過與中國人群II-IV期肺腺癌基因突變數據比較,發現EGFR和RBM10基因在SSN樣本中的突變頻率顯著高一些;而抑癌基因TP53, APC, FAT1/2/3/4, CRB1/2, NOTCH1/2/3/4, SPEN和ARID1A,原癌基因KRAS, ERBB4, ROS1, PIK3CA/B, TEAD1/2和 NFE2L2,以及包括PHPN2和TRIO在內的細胞骨架重建相關基因,在晚期肺腺癌中的突變顯著富集,揭示潛在維持SSN相對惰性特征和從SSN進展至侵襲性晚期肺腺癌的關鍵基因突變事件(圖3)。

        圖3 比較分析SSNs和II-IV期肺腺癌在癌癥相關通路中的重要基因突變頻率

        發現三

        肺內亞實性結節具有同期多發的SSN病灶的特點,該研究通過對26位同期多發SSN患者的66個病灶取樣測序,進行多病灶間的克隆演化分析,大體證實同一患者內部的同期多發的SSNs屬于獨立起源關系。不同尋常的是,發現1例(P119)多中心起源和轉移共同存在的情況,以及另一例(P114)完全為起源自同一個克隆(圖4)。此結果提示,即使普遍認為較為惰性的表型為SSN的早期肺腺癌病灶也有可能具備轉移能力,將引發臨床上對肺腺癌臨床決策的進一步思考。

        圖4 兩例轉移性的多病灶SSNs患者的3D位置重構圖、突變分布熱圖和克隆關系進化樹

        發現四

        為探索SSNs的瘤內異質性和進化機制,該研究對來自11個體積較大的SSNs中35個不同空間位置的組織測序研究,發現SSN呈現很大程度的灶內異質性和分支演化的特征,P118、 P117和P116不同位置的突變和進化樹如圖5所示。

        圖5 三例SSNs患者同一病灶內不同位置的位置分布圖、突變分布熱圖和克隆關系進化樹

        發現五

        肺內亞實性結節的影像學參數(如總直徑,實性成分直徑,實性成分比例等)是目前作為其診斷和治療決策選擇的重要參考(圖6),然而各項參數的分子基礎鮮有研究。該研究選取各影像學參數在臨床診療中有意義的閾值,并結合突變數據,進行影像基因組學分析。研究發現隨著肺內亞實性結節中表征惡性的實性成分的增加,病灶更顯著富集EGFR、TP53、RBM10和ARID1B等基因突變,提示這些基因突變在SSN至肺腺癌的腫瘤惡性進展進程中發揮重要的作用。此結果為今后通過CT篩查更準確預測SSN的突變特征和惡性程度提供可能。

        圖6 肺內亞實性結節具有臨床診療參考意義的影像學指標

        該研究對SSNs的突變圖譜進行全面描述,并揭示基因組信息配套影像學參數作為SSNs診斷和治療的重要臨床參考。

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