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        cSMART技術通過ctDNA監測有效克服新生抗原動態追蹤難題

        發布時間 :2020/05/09 來源 :和瑞基因

        近日,重慶新橋醫院腫瘤科朱波教授團隊與和瑞基因合作,基于cSMART技術,利用個體化探針Panel實現了免疫檢查點抑制劑治療過程中腫瘤新生抗原的動態追蹤,有效克服新生抗原動態追蹤難題。


        相關研究結果以封面文章發表在《Advanced Science》(IF=15.804)雜志上。

        研究結果發現,基于個體化探針Panel的ctDNA測序可有效追蹤出外周血樣本中大部分(80%-100%)預測的優勢新抗原,檢測到的突變基因數量遠比固有商業基因探針Panel可檢測的數量要多(18-30個)。

        更重要的是,該策略的應用有助于理解免疫檢查點抑制劑(ICB)驅動的腫瘤進化,為個性化的腫瘤治療提供了有益的參考,最終可使受檢患者臨床獲益。

        研究背景

        腫瘤新生抗原(Tumour-associated neoantigen)是一種由腫瘤特異性突變所產生的個體化腫瘤抗原,在腫瘤免疫治療過程中起著關鍵作用。檢測外周血循環腫瘤DNA(Circulating tumour DNA ,ctDNA)中編碼腫瘤新生抗原的相應核酸片段即可實現對腫瘤新生抗原的動態監測。但是,由于個體間的HLA多樣性和腫瘤基因組的高度異質性,對所有腫瘤患者使用以一概全的商業基因探針Panel已經很難實現對新抗原的動態追蹤。

        而考慮用全外顯子組測序(WES)甚至全基因組測序(WGS)的方法進行ctDNA深度測序,成本又過于昂貴。并且,WES或WGS的數據量過大,這些方法在臨床上應用也幾乎不可行。

        因此,通過高靈敏度的定制探針Panel(Individually Customized Panel, ICP)來個體化的覆蓋特定患者的新生抗原編碼基因片段,成為監測腫瘤發展動態的更優選擇。

        基于上述原因,該研究基于cSMART技術設計了用于ctDNA測序的個性化定制Panel進行非小細胞肺癌新抗原追蹤,以監測患者對ICB治療的臨床反應。

        實驗設計
        該研究納入了進行免疫治療且缺乏EGFR突變和ALK-EML4融合的IIIB/IV期非小細胞肺癌患者。取治療前的腫瘤組織和配對外周血樣本以及治療過程中的血液樣本,進行了WES測序(圖1)。

        利用基于WES數據的方法對新抗原進行預測,在每位患者中鑒定出優勢新抗原,將具有高親和力得分的新抗原編碼基因片段納入ICP中。

        圖1:ICP構建流程

        研究結果

        1. 個體化ctDNA Panel動態監測新抗原遠勝于固有商業Panel

        利用ICP對患者治療過程中的ctDNA進行監測,結果顯示,在基線采樣點樣本中,ICP中的基因突變中位檢出率為80%(35%-95%),而在整個治療期間, 90%的ICP中基因突變(80%-100%)被檢測到至少一次(圖2A)。

        與5個商用Panel相比,ICP Panel的檢出基因數也明顯更多(圖2B)。用TCGA中非小細胞肺癌病例基因組圖譜數據也驗證了這一結果(圖2B)。以上結果證明了ICP檢測的可靠性和有效性。

        圖2:A,患者個性化Panel(ICP)和ctDNA測序結果;B,WES突變譜與Panel基因列表之間重疊基因數(注:XQ為新橋)

        2. 基于ICP的ctDNA測序可作為一個比影像學更敏感的監測手段

        利用ICP檢測不同患者,發現患者間ctDNA下降的幅度存在顯著差異。在ICB治療期間ctDNA水平下降較大的患者中,具有臨床獲益的患者明顯增多,而在ctDNA變化相對較小的患者中臨床獲益的患者則較少(圖3A)。

        此外,評估腫瘤負荷下降50%的時間,用ICP測定的ctDNA水平來衡量平均是32.4天,而用影像學評估則是78.4天(圖3B)。這些結果表明,基于ICP的ctDNA測序可以用于鑒別ICB治療的臨床反應和生存獲益情況。由于ICP可以在一個明顯更早的時間預測患者預后情況,因此它可以作為一個比影像學更敏感的監測手段。

        圖3:A,ICB治療后新抗原ctDNA下降與臨床結局的相關性;B,SPD下降大于 50%的患者在不同時間的ctDNA豐度和腫瘤負荷

        結論


        總之,基于ICP的ctDNA測序策略可以更大范圍地縱向追蹤腫瘤優勢新抗原。這種測序策略的臨床應用有利于腫瘤的個性化管理,增加免疫治療的臨床獲益,并加深對ICB驅動的腫瘤新抗原進化的理解,這使免疫治療在臨床上又向前邁進了一步,是對腫瘤患者的又一大福音。

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