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        和瑞基因cSMART技術實現肺癌患者血漿EGFR低頻突變檢測,動態監測輔助指導臨床治療和評估

        發布時間 :2021/05/19 來源 :和瑞基因

        近日,上海胸科醫院陸舜教授與和瑞基因合作的研究成果《Plasma EGFR mutation abundance affects clinical response to first-line EGFR-TKIs in patients with advanced non-small cell lung cancer》發表在《Ann Trans Med》(IF=3.297)雜志上。

        研究共有內蒙古包頭腫瘤醫院、包頭市中心醫院、內蒙古自治區人民醫院、包頭醫學院第三附屬醫院、巴彥淖爾市醫院、內蒙古自治區腫瘤醫院、內蒙古醫科大學附屬醫院、內蒙古自治區達拉特旗人民醫院及內蒙古包鋼醫院在內的9家醫院參加,上海胸科醫院陸舜教授為項目負責人。本項目部分研究成果曾在2019 ESMO大會作為壁報進行過展示。

         

        本研究采用和瑞基因具有國內和國際自主知識產權的循環單分子擴增和重測序技術(cSMART),對晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線EGFR靶向治療過程中的血漿ctDNA進行動態監測,基線組織樣本采用突變阻滯擴增系統(ARMS)檢測EGFR敏感突變。結合患者治療反應和預后分析發現,基線期血漿EGFR驅動突變豐度影響EGR-TKI的治療療效,且可作為晚期非小細胞肺癌PFS獨立預測因子。更值得關注的是,具有超低EGFR突變豐度(≤0.1%)的患者也可一定程度上從一線EGFR靶向治療中獲益, PFS較傳統化療明顯延長。

         

         

         

        研究背景

        肺癌位居腫瘤發病率和死亡率之首,EGFR基因突變是亞洲肺癌患者的常見突變,在中國約有50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突變。攜帶EGFR敏感突變的患者采用TKI治療可得到更好獲益,但仍有20–30%的患者存在原發性耐藥,導致治療無響應或治療早期發生疾病進展。

         

        臨床上發現EGFR突變豐度與靶向藥療效可能存在一定關系。但是,隨著檢測靈敏度的提升,尤其是基于NGS的循環腫瘤DNA(ctDNA)檢測的應用,低頻EGFR突變越來越多地被檢測出來。目前組織活檢仍是NSCLC基因檢測的金標準,臨床上對于血液中檢出低豐度EGFR突變是否應該進行靶向治療還存在困惑,亟待更多的研究數據支持。

         

        本研究對于血漿EGFR突變豐度與TKI治療療效之間的關系展開進一步探索;同時動態監測治療過程中的EGFR突變狀態,評估其與臨床預后的相關性,期待為臨床實踐提供更多可借鑒的依據。

         

         

        研究方案

        本研究共招募135名晚期NSCLC患者,對基線組織樣本采用ARMS方法檢測EGFR敏感突變,血液樣本采用基于cSMART技術的9 gene panel檢測體細胞突變。共有67名患者基線血漿中檢測出EGFR基因陽性突變,這些患者在治療過程中每8~12周采集血液樣本進行動態監測。基線檢測出EGFR陽性突變的患者接受一線靶向治療,包括吉非替尼、埃克替尼及阿法替尼,無EGFR或其他靶向基因突變的患者接受一線鉑類化療、替吉奧或者聯合貝伐珠單抗治療,ALK融合患者使用克唑替尼進行治療。評估分析患者血漿EGFR突變豐度與ORR、DCR的關系,利用Cox回歸分析PFS的獨立預測因素。

        圖1  患者入組及研究設計

         

         

        研究結果

        01 EGFR敏感突變豐度影響EGFR-TKI治療反應:高突變豐度患者反應更好,PFS更長,低突變豐度患者也可獲益(圖2和3)。

        EGFR-TKI治療后,獲得疾病部分緩解(PR)的患者,中位突變豐度高于疾病穩定(SD)患者;高突變豐度組ORR顯著高于低突變豐度組(60.00% vs. 21.43%, P = 0.028,cutoff值為0.1%) ,兩組之間DCR未見顯著差異(圖2)。

        圖2  EGFR突變豐度與臨床應答

        EGFR敏感突變組中位PFS(mPFS)顯著長于野生型組(8.0個月 vs 2.0個月,P < 0.0001),高突變豐度組mPFS顯著長于低突變豐度組(9.5個月 vs 5.0個月,P  = 0.0115),低突變豐度組mPFS相比野生型組顯著延長 (P = 0.0054)(圖3A)。攜帶L858R或19Del敏感突變的患者,且PFS沒有明顯差異(圖3B)。

        圖3  EGFR突變豐度與PFS

         

         

        02 PFS預測因素分析:EGFR 突變豐度 > 0.1% 和ECOG 評分 (0或 1) 與更長的PFS顯著相關,可作為PFS的獨立預測因素(表1)。

         

        表1  PFS單變量和多變量Cox回歸分析

        03 T790M耐藥突變動態監控,可早于影像學提示疾病進展(圖4)

        收集67名基線血液EGFR突變陽性患者治療過程中的222個樣本(每8~12周采集一次),6名患者基線血漿中檢出T790M耐藥突變,其中有3名患者進行TKI治療,治療過程中T790M耐藥突變被清除,但有1名患者在治療12個月后再次出現T790M突變 ;

         

         在11名患者中檢出獲得性T790M耐藥突變,其中2名患者在治療后第一次監測即出現耐藥(早期耐藥,分別為1.5個月和2個月,圖4D和4K);其余9名患者發生耐藥的平均時間為10個月(4~14個月)。11名患者中的10名患者血漿EGFR敏感突變(L858/19Del)在治療后下降,其中8名呈現完全應答。但是在后續治療中,敏感突變再次出現且豐度增加,T790M耐藥突變相比于敏感突變豐度較低。總體來看,血漿中檢出T790M的時間早于RECIST影像評估疾病進展2~5個月。

        圖4  治療過程中T790M耐藥突變的動態監控

         

         

        小結

        晚期NSCLC患者血漿EGFR突變豐度與TKI治療反應相關,高突變豐度預示可獲得更長PFS,但基于高敏感性檢測技術(cSMART)檢出的低豐度突變患者也可從TKI治療獲益。此外,血漿動態監測可在臨床評估耐藥前發現EGFR敏感和耐藥突變變化情況,從而有助于指導進一步治療。

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