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        和瑞文章2連發——子宮內膜癌臨床研究新發現

        發布時間 :2019/08/09 來源 :

        子宮內膜癌,作為常見的腫瘤之一 ,全球每年大約新增病例38萬,是中國婦科腫瘤中高居第二的女性健康殺手。據2015年國家癌癥中心統計,我國子宮內膜癌發病率為63.4/10萬,死亡率21.8/10萬。近年來,子宮內膜癌發病率呈現上升趨勢,其中約80%為子宮內膜樣癌(EEC)。在引起子宮內膜癌的諸多因素中,遺傳因素——林奇綜合征(Lynch 綜合征,遺傳性非息肉病性結直腸癌),也至關重要,由錯配修復蛋白(MMR: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)胚系突變引起的Lynch綜合征患者患子宮內膜癌占全部子宮內膜癌2%~5%,Lynch綜合征患者終生患子宮內膜癌的風險也高達70%。

        目前,子宮內膜癌的研究雖然已取得一些進展,但臨床治療上仍存在一些挑戰,如轉移性疾病的治療選擇相對較少,大齡、肥胖患者受到共患病和藥物不良反應等,那么是否可以通過不同的生物學亞型來改善治療呢?例如,通過對免疫治療敏感的腫瘤亞群進行MSI(微衛星不穩定)檢測和錯配修復(MMR)蛋白表達檢測,改善這一群體的預后。同時,引發子宮內膜癌的驅動基因和進展機理也仍需進一步深入探究。

        近期,協和醫院郎景和院士團隊與和瑞基因合作,通過對Lynch綜合征相關子宮內膜癌患者的篩查策略進行比較,發現免疫組化檢測錯配修復(MMR)蛋白表達聯合MSI檢測,對篩查中國Lynch綜合征相關子宮內膜癌患者的準確性優于臨床標準,可以為MSI亞群、MMR亞群提供新的免疫治療選擇,使更廣泛的子宮內膜癌患者人群受益,并發表于Cancer Communications。今年4月,協和醫院楊佳欣教授團隊與和瑞基因合作,繪制了中國子宮內膜樣癌(EEC)及其癌前病變體(EIN,子宮內膜上皮內瘤變)的基因突變譜,并發現與子宮內膜癌相關驅動基因,進一步分析了子宮內膜癌的進展機理,研究成果發表于Frontiers in Oncology。

        下面就讓小編帶大家詳細看下兩篇文章在子宮內膜癌臨床研究上的最新亮點吧~

        診斷Lynch綜合癥相關子宮內膜癌患者的篩查策略比較

        ——前瞻性中國隊列研究

        研究思路:

        入組患者:2017年12月至2018年8月,共111例新診斷為EC的患者被收錄

        檢測手段:利用免疫組化(IHC)檢測MMR蛋白表達(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2),MSI(微衛星不穩定)檢測,利用 NextSeq CN500 測序儀對白細胞進行胚系突變檢測。

        研究結果:

        1. MMR相關基因遺傳檢測

        Lynch綜合征(LS)是一種家族遺傳性疾病,錯配修復基因(MMR)突變是引起該病癥的主要原因。因此對入組的111例EC患者進行了MMR相關基因遺傳檢測。其中, 6例(5.4%)最終被確診Lynch綜合征相關子宮內膜癌(LS-EC),發生MMR基因突變(1例MLH1,2例MSH2,3例MSH6)。由此可見,EC患者中LS的患病率并不低,這表明EC患者中LS的選擇性篩查標準也有待進一步提升(如表1)。

        表1  111例子宮內膜癌患者的人口學和臨床病理特征

        2、IHC和MSI檢測聯合篩查LS-EC準確性高于臨床標準

        篩查LS-EC的敏感性、特異性、陽性的預測值(PPV)和陰性預測值(NPV)的臨床標準分別為33.3%、88.6%、14.3%和95.9%。而IHC檢測發現,15例MLH1缺失突變患者中,3例沒有MLH1啟動子高甲基化,且其中1例被NGS證實為LS-EC(如圖1),12例MLH1啟動子高甲基化患者無有害突變,篩查指標分別為66.7%、75.0%、14.3%、97.3%。MSI檢測的83例患者分類為:12例(14.5%)為MSI-H和71例(85.5%)為MSS,MSI檢測篩選指標分別為100%、89.9%、33.3%、100%。IHC和MSI聯合檢測篩選指標分別為100%、72.4%、20.0%和100%。IHC與MSI的聯合檢測,對篩查LS-EC敏感性和PPV均高于臨床標準(表2)。

        表2 檢測Lynch相關子宮內膜癌的臨床診斷標準、IHC檢測MMR蛋白表達、MSI檢測準確性

        圖1   IHC檢測MMR蛋白表達實例

        3、MSI檢測與IHC檢測MMR蛋白表達對LS-EC篩查具有高度的一致性

        共77名EC患者同時具有IHC和MSI結果,其中10例是MSI-H和MMR蛋白缺乏,63例是MSS(微衛星穩定)和MMR蛋白表達正常,2例患者為MSS和MMR蛋白缺乏,2例是MSI-H和MMR蛋白表達正常。 MSI檢測和IHC檢測MMR蛋白表達對LS-EC篩查具有高度的一致性 (73/77,94.8%)。

        結論與討論:

        1. 確診中國LS-EC患者,結合使用IHC檢測MMR蛋白表達和MSI檢測篩查優于僅依靠臨床標準,顯著提高準確度。
        2. MSI檢測和IHC對篩查LS-EC有高度一致性。
        3. LS-EC篩選只有一種方法是不夠的,多組合篩查才能適用于目前的臨床實踐研究。

        應用NGS對中國子宮內膜癌及癌變前體進行基因組比較

        入組患者: 115名患者包括36名子宮內膜上皮內瘤(即子宮內膜癌變前體,EIN)患者,79 名子宮內膜樣癌患者(EEC)。

        檢測手段: 和瑞實體瘤 363基因 Panel檢測,NextSeq CN500

        測序深度:組織1690X ,血液2389 X

        研究結果:

        1. EEC和EIN腫瘤突變負荷水平比較

        對于所有患者, TMB中位數為5.07突變/ Mb,范圍為0-233.93突變/ Mb,對全部EEC患者,中位數TMB為5.49突變/ Mb,范圍為0.84-233.93突變/ Mb, 對于所有EIN,中位數TMB為2.955突變/ Mb,范圍為0-16.05突變/ Mb。EEC患者的TMB中位數顯著高于EIN患者(圖1A)。進一步研究發現,

        DNA損傷修復基因突變會導致TMB-H,如POLE,POLQ和錯配修復缺陷基因MMR(MSH2、MSH6、MLH1、MLH3、PMS1和PMS2)。研究排除了引起EEC和EIN之間TMB差異的DNA損傷修復基因突變患者,兩組TMB中位數值無顯著性差(圖1B)。

        圖1 EEC和EIN的腫瘤突變負荷水平 a.比較所有EEC和EIN的腫瘤突變負荷水平 b.比較EEC(排除錯配修復突變基因)和EIN的的腫瘤突變負荷水平

        2.子宮內膜癌變前體與子宮內膜樣癌的基因圖譜繪制

        1)突變基因檢測與驅動基因預測

        研究發現,高頻突變基因是PTEN(53.9%)、PIK3CA(46.1%)、CTNNB1(29.6%)、PIK3R1(29.6%)、ARID1A(28.7%)、KRAS(11.5%)、CTCF(13.0%)、FGFR2(12.2%)和ARID5B(11.3%)。其中 7個基因(PTEN、PIK3R1、ARID1A、KRAS、CTCF、ARHGAP35和KDR)的突變頻率在EIN和EEC組之間有顯著差異。此外,CTCF、ARHGAP35、NF1、KDR和TP53基因突變,僅在EEC病例中特異性檢測到。44個基因被預測為EEC的驅動基因,且4個基因(ARHGAP35、KMT2D、KMT2B、KMT2C)為MutSigCV數據庫未報道過的新驅動基因(如圖2)。

         

        圖2  EIN和EEC的體細胞突變譜

        2)拷貝數目變異檢測

        在115位患者中,48位(41.7%)患者中發生了拷貝數變異(CNA)。 總體CNA變異負荷相對較低(每位患者中位數為2個CNA,范圍為0-37)。絕大多數CNA變異都是由于基因擴增造成,VEGFB基因擴增頻率最高,在20/115個患者中,呈現19/20為EEC(95%),1/20為EIN(5%)(圖3)。

         

         

        圖3  48名患者的拷貝數目變異

        3)EIN與EEC胚系突變檢測

        通過胚系突變檢測,發現在EIN中沒有檢測到胚系突變,而在EEC中有10名患者檢測到8種不同基因突變,涉及10種可能致病性或致病性的胚系突變。2例EEC患者中檢測胚系MMR突變(2 / 79,2.5%),且都做過IHC檢測MMR蛋白的表達,用于評估Lynch綜合征。8例患者被鑒定為非胚系突變Lynch綜合征(如表1)。

         

         

         

         

        表1通過實體瘤363 Panel檢測發現115名患者中10名發生胚系突變

        結論與討論:

        1. 本研究描繪了EEC及EIN在中國人群中的突變譜;
        2. EEC比EIN有更高的腫瘤突變負荷,是由于DNA錯配修復基因突變造成;
        3. 確定了ECC驅動基因與子宮內膜癌的發生途徑,同時還發現4種新的候選基因(CTCF、ARHGAP35、NF1和KDR)可能與子宮內膜發育異常和惡化相關;
        4. 胚系突變檢測發現,除Lynch綜合征致病基因外,還有其他非Lynch綜合征致病基因可能與子宮內膜癌有關。因此,對子宮內膜癌的作用機理仍需進一步探索,從而篩選相關標志物來降低子宮內膜癌的發病率。

        和瑞基因目前已開發出多款針對中晚期的腫瘤基因檢測產品,主要包括靶向治療、免疫治療、遺傳風險分析和化療藥物檢測等。同時,在腫瘤早篩早診上也一直在探索研究,包括和瑞基因與國家肝癌科學中心、廣州南方醫院合作啟動前瞻性萬人隊列的肝癌早期預警篩查項目,基于獨創的cSMART等技術,肝癌早篩檢測敏感性和特異性已高達97.25%和100%。同時,婦科腫瘤的早診早篩也仍在研發中,和瑞基因始終堅定使命,“一切腫瘤實現早診早治,所有患者獲得精準治療”,幫助更多患者提高生存質量,有更好的健康預期。

        參考文獻:

        [1] Chao X, Li L, Wu M, Ma S, Tan X, Zhong S, Bi Y, Lang J (2019). Comparison of screening strategies for Lynch syndrome in patients with newly diagnosed endometrial cancer: a prospective cohort study in China. Cancer Commun. 39:42.

        [2] Wang Y, Yu M, Yang J-X, Cao D-Y, Zhang Y, Zhou H-M, Yuan Z and Shen K (2019) . Genomic Comparison of Endometrioid Endometrial Carcinoma and Its Precancerous Lesions in Chinese Patients by High-Depth Next Generation Sequencing. Front. Oncol. 9:123.

         

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