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        三種分子分型支持肝癌“分類治之”

        發布時間 :2019/10/12 來源 :解放日報 記者 l 顧泳

        復旦大學附屬中山醫院傳出消息:中國科學院院士樊嘉領銜團隊,歷時三年發現的最新成果“乙肝相關肝細胞癌的整合蛋白質基因組學特征”10月3日刊于國際頂級生物醫學期刊《細胞》。

        這項研究首次揭示了我國肝癌與西方肝癌突變譜的不同,并提示肝癌患者按照分子分型可分為代謝驅動型、微環境失調型、增殖驅動型,分子分型的預后價值可能超過目前臨床常用的表象分型。樊嘉說:“未來分子分型將可指導臨床分類精準治療肝癌患者,實現更好療效。”

        我國是肝癌大國。樊嘉團隊聯合中科院上海藥物研究所周虎研究員、上海生物化學與細胞生物學研究所高大明研究員等,借助大規模蛋白質基因組平臺,首次實現了對乙肝相關肝癌“多組學、多層次、多維度”系統性分析,這為更深入探索肝癌發生發展機制、指導肝癌的個體化精準診療帶來曙光。

        中草藥馬兜鈴酸致癌

        團隊成員、中山醫院教授高強介紹,團隊利用159例手術切除肝癌樣本,全面檢測和分析了基因突變譜、拷貝數變異、表達譜、蛋白質組及磷酸化蛋白質組,通過關聯分析與生物學實驗,解析了肝癌分子特征和發生發展的機制,同時揭示了我國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處,提示基于中國人肝癌數據開展臨床轉化研究的必要性。

        我國肝癌突變譜里,含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”相當明顯。研究發現,35%的肝癌樣本含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”;蛋白質組數據也檢測到了由馬兜鈴酸基因突變“指紋”編碼的變異蛋白。馬兜鈴酸突變“指紋”與腫瘤突變負荷(TMB)增高和微環境免疫耐受顯著相關,這提示了免疫治療對該類患者具有潛在臨床價值。樊嘉補充,我國相當一部分乙肝患者曾接受過中醫藥治療,中藥的不當使用與肝癌的發生發展具有一定相關性。考慮到馬兜鈴酸的肝癌致癌作用,建議在臨床上應謹慎使用含有馬兜鈴酸的中草藥。

        為精準診治指明方向

        研究還發現,肝癌mRNA表達和蛋白表達的相關性僅為0.54,約20%蛋白質對基因拷貝數變異產生了顯著“對沖效應”。這一研究系統提示了代謝異常在肝癌發生發展中的重要作用,發現代謝相關蛋白質的變化,是肝癌和非肝癌組織最大的差異,并與有/無“門靜脈癌栓”這一肝癌特殊臨床特征密切相關。

        “目前臨床針對肝癌的分型主要是表象分型,即腫瘤大小、數量等。我們常常發現,大的腫瘤未必療效不好,小的腫瘤也不一定治療更樂觀。分子分型便解釋了這一現象。”研究提示肝癌患者可分為三個亞型,即代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型。三個亞型患者的臨床預后和潛在治療靶點顯著不同,這其中,代謝驅動型療效最樂觀、增殖驅動型療效最不理想,預后也最差。今后結合分子分型,有望為肝癌的預后判斷提供精準指導。
         


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